Anthrax, Uma Arma Biológica

Resumo

Anthrax é uma doença infecciosa aguda provocada pela bactéria gram-positiva, Bacillus anthracis. É é mais comum em regiões agrícolas ocorrendo em animais herbívoros como gado, ovelhas, cabritos, etc. Todavia, pode também ocorrer em seres humanos expostos a animais infectados ou a seus produtos. Três formas de infecção são conhecidas: gastrointestinal, cutânea e por inalação. O B. anthracis produz uma toxina responsável, em grande parte, pelos sintomas da doença após infecção. A toxina ajuda a bactéria escapar do sistema imune e pode matar o hospedeiro durante uma infecção sistêmica. Existe vacina contra anthrax, que é uma mistura bruta dos componentes protéicos da toxina e que foi desenvolvida nos anos 60. A bactéria pode ser combatida via tratamento com antibióticos. Todavia, quando esporos de B. anthracis são inalados, geralmente, o tratamento apenas com antibióticos não é eficiente. Drogas bloqueadoras da ação da toxina poderiam tornar mais efetivo o tratamento.

 1 Os Sintomas de Anthrax

Os sintomas dependem de como a doença foi contraída. Contaminação de uma pessoa para outra é improvável. Uma ferida na mão e o manuseio de animais ou tecidos contaminados podem provocar uma infecção cutânea. Inicia-se com uma pequena irritação semelhante a uma picada de inseto e, dentro de 1-2 dias, uma ferida se desenvolve com um centro caracteristicamente negro (necrose). Pode ocorrer inchamento em torno da ferida. Tratamento com antibiótico é, em geral, eficiente. Cerca de 20% dos casos não tratados resulta em morte.     

A doença gastrointestinal resulta da ingestão de carne contaminada. Inicialmente, provoca náusea, perda de apetite, vômito e febre. Com o agravamento da infecção surgem dores abdominais, vômito de sangue e diarréia severa. Anthrax intestinal resulta em morte em 25-60% dos casos relatados.

A doença por inalação de esporos inicia-se com sintomas de gripe progredindo para graves problemas respiratórios. Em geral é fatal, porque sempre é diagnosticada quando o tratamento com antibiótico já é ineficiente por causa da ação continuada das toxinas. Imagina-se que uma dose de aproximadamente 10.000 esporos seja necessária para causar uma infecção letal. No último século foram relatados apenas 20 casos nos Estados Unidos.

O tratamento com antibióticos só é efetivo se realizado logo no início da infecção. O diagnóstico é feito isolando-se B. anthracis do sangue, lesões cutâneas ou secreções respiratórias. Também pode-se medir a quantidade de anticorpos específicos no sangue de pessoas supostamente contaminadas.

Utilização excessiva e não controlada de antibióticos pode facilitar a emergência de linhagens resistentes e tornar ainda mais difícil o combate ao patógeno. A vacinação, por sua vez, requer tres aplicações subcutâneas a cada duas semanas seguida de mais três aplicações no 6o, 12o e 18o mes. Reforços anuais são recomendados. Atualmente, a vacina é produzida em pequenas quantidades e seu uso estava restrito as forças armadas, nos Estados Unidos da América do Norte.

2 A Toxina Anthrax

A exotoxina anthrax possue três componentes protéicos: a) o antígeno protetor PA (Protective Antigen) o qual se liga a receptores celulares do hospedeiro; b) o fator de edema EF (edema Factor) e o fator letal LF (Lethal Factor). O fator EF é uma adenilato ciclase que provoca um dramático aumento na concentração de cAMP dentro da célula afetando uma série de mecanismos, inclusive a fagocitose o que acaba prejudicando a defesa do hospedeiro. O fator LF é uma protease dependente de zinco que cliva especificamente membros da família MAPKK inativando-os e inibindo múltiplas vias de transdução de sinal o que provoca, finalmente, a lise dos macrófagos. A entrada destes fatores na célula hospedeira depende do antígeno PA que se liga ao receptor celular denominado ATR (anthrax toxin receptor). A identificaçãao do receptor pode permitir que uma versão solúvel do domínio que se liga à toxina proteja a célula da infecção (Souza et al.,2001 - Identification of the cellular receptor for anthrax toxin).

As proteínas PA, EF e LF são liberadas pela bactéria na forma não tóxica, difundindo-se e ligando-se na superfície das células de mamíferos onde formarão complexos tóxicos. PA é uma proteína com 4 domínios. A ligação ao receptor ATR é feita via domínio carboxi-terminal. Por ação de uma protease da superfície celular, o domínio N-terminal de PA (PA20) é clivado. O fragmento que fica ligado à superfície celular (PA63) é heptamerizado e tem alta afinidade pelas enzimas EF e LF. Este complexo é, então, endocitado. Nos endossomos, sob pH baixo, PA63 insere-se na membrana mediando a translocação de EF e LF para o citosol. Inibidores polivalentes que interajam especificamente com a porção PA63 poderiam bloquear a ação da toxina in vivo.

3 O Receptor ATR

O sequenciamento de um clone de cDNA ATR revelou um único quadro de leitura aberta codificando uma proteína de 368 aminoácidos que é o receptor celular da toxina Anthrax. Da seqüência pode-se predizer um peptídio sinal (27 aa); um domínio extracelular (293 aa) com 3 sítios de N-glicosilação; um potencial domínio transmembrana (23 aa) e uma pequena cauda citoplasmática (25 aa). A região extracelular apresenta um domínio VWA (von Willebrand factor type A), comum a proteínas de superfície como as integrinas. O domínio VWA é importante nas interações proteína-proteína. O domínio VWA do receptor liga diretamente o antígeno PA. Uma versão solúvel do domínio VWA pode proteger a célula da ação da toxina. O receptor ATR é uma proteína bastante conservada e expressa em diferentes tecido (Mikesell et al, 1983).

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